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脑卒中可导致运动、感觉、言语、认知和情绪等多方面不同程度的功能障碍，严重影响了患者的生活质量和心理负担。尽管脑卒中的康复治疗已取得了一定进展，但仍然存在一些治疗困境。传统康复疗法对脑功能的恢复和再生作用相对间接而被动。随着神经调控技术等新兴治疗手段的发展和应用，脑卒中后功能障碍的康复治疗有了更多的选择和希望。迷走神经是控制人体自主神经系统的重要神经之一。正如它的拉丁原文“vagus”含义“漫游，流浪”，迷走神经是人体内最长、分布最广的颅神经，其分支分布于全身各个系统器官，对其刺激可以调节许多器官的功能，包括大脑、心脏、肺和胃肠道等。相较于经颅磁刺激和经颅直流电刺激，迷走神经刺激 (vagus nerve stimulation，VNS) 可以提供更加长久和持续的刺激效果，且刺激部位更为局限。VNS已被广泛用于神经系统疾病的治疗，是一种经过长期验证的安全、有效的治疗方法，在难治性癫痫和重度抑郁症中的应用分别已长达26年和18年。除了癫痫和抑郁症，目前FDA已批准的VNS适应证还包括肥胖、偏头痛、丛集性头痛和脑卒中，详见图1。

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图1. FDA已批准的VNS适应证

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VNS的分类

目前常用的VNS疗法包括植入式迷走神经刺激（implantable VNS）（图2）和非侵入性迷走神经刺激（non-invasive VNS），后者根据刺激部位的不同可分为经皮耳迷走神经电刺激（transcutaneous auricular VNS，taVNS）和经皮颈迷走神经电刺激（transcutaneous cervical VNS，tcVNS）（图3）。

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图2. 植入式迷走神经刺激设备

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图3. 非侵入性迷走神经刺激设备taVNS和tcVNS

以上不同类别的VNS疗法有着不同的优缺点。植入式VNS由于可在患者体内持续不断地释放电流，能够提供长期稳定的刺激，并且不需要进行额外的操作。此外，植入式VNS设备直接接触迷走神经，能够提供更强的刺激效果，并且可以通过调节电流强度、频率和持续时间等参数来实现个性化的治疗。植入式VNS涉及一系列外科手术步骤，需要两个手术切口（图4），具有存在潜在的手术风险、费用昂贵等缺点。相较而言，非侵入性VNS的优点在于无创性和易操作性，甚至患者可以在家中进行自行操作、无需专业医护人员的参与。非侵入性VNS缺点则是刺激效果相对较弱，需要更长时间的刺激以达到相同的效果，而且受到皮肤厚度等因素的影响较大。在选择VNS方法时，需要综合考虑患者的具体病情、治疗预期、康复目标和经济状况。

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图4. 侵入性VNS（Vivistim®系统）的手术植入步骤

VNS促进脑卒中功能康复的疗效研究

Dawson 等人一项发表于Lancet上的随机三盲对照试验表明，植入式VNS在脑梗死后上肢运动康复中具有良好的应用前景。该研究纳入了来自英国和美国共19家卒中康复机构中的106名慢性期脑梗死患者，对所有参与者进行了侵入性VNS装置颈部植入手术。VNS组接受0.8 mA、100 µs、30 Hz的脉冲刺激，对照组接受0 mA脉冲，疗程共计6周（每周3次，总共18次），紧接着进行了居家康复训练。在完成VNS联合康复疗法后的第一天，VNS组上肢Fugl-Meyer评分（FMA-UE）提升的均值显著高于对照组。在治疗后第90天的随访中，47%的VNS组患者FMA-UE评分改善程度较大、属于具有临床意义的治疗反应，显著高于对照组中的改善比例24%。安全性方面，仅1名对照组患者发生了一项与手术相关的严重不良事件（声带麻痹）。此项多中心高质量研究表明，VNS与康复训练相结合是一种崭新的治疗方案，对慢性期脑梗死患者的中重度上肢功能障碍具有潜在的临床价值。

VNS在治疗卒中后上肢功能障碍的远期疗效上也体现出了显著优势。另有一项长期随访研究纳入了来自3个美国医疗中心和1个英国医院的共15名脑梗死患者，对其进行植入式VNS治疗和为期6周的临床康复训练，结果发现VNS联合康复训练治疗在1年时的显著效果可以延续到第2年和第3年，并且在第2年和第3年可以观察到上肢功能的进一步改善。此外，运动活动记录（Motor Activity Log，MAL）和脑卒中影响量表的手功能部分（Stroke Impact Scale，SIS-Hand）也显示了显著的远期疗效，且无长期的不良反应。

此外，一篇荟萃分析合并了来自7项VNS随机对照试验共计263名脑卒中患者的研究数据，发现与传统治疗相比，VNS联合常规康复在干预结束即刻对运动功能具有中等程度影响，且该效应在随访期结束时增强。在日常生活能力、心理健康或安全性方面，VNS联合康复训练与传统康复方法没有显著差异。亚组分析显示，在脑卒中急性期和亚急性期使用taVNS设备比慢性期使用taVNS或植入式VNS的治疗效果更好。此外，较低的VNS刺激频率（20Hz优于30Hz）、较少脉冲数（单次治疗<3800脉冲数优于>3800脉冲数）、较长的VNS开关时间、较长的治疗时间、较高的每周干预频率均是有利于脑卒中VNS疗效反应的因素。由此可见，脑卒中分期、特定的VNS参数和干预频率的组合可以影响VNS的治疗效果。

值得注意的是，包括VNS在内的诸多神经调控技术的目的旨在增强行为学水平的康复训练效果，VNS本身并不能驱动行为学水平的功能改善。临床前的动物研究也表明，VNS与运动训练的联合疗法增强了运动相关脑区和神经网络中突触可塑性。因此，在实际临床应用中，与VNS相联合的科学康复训练（包括居家训练计划）是不可或缺的。

VNS改善脑卒中功能障碍的机制探索

虽然VNS的临床应用研究发展迅速，但其背后的机制研究相对滞后。虽然VNS在癫痫中的应用已有较长历史，但治疗反应率较低且个体差异较大，原因仍尚不清楚。VNS作用机制“黑盒”并没有阻止研究者们对探索VNS作用于几乎全身各个器官和大脑各个脑区的疗效反应的兴趣。

面对新疗法的出现，往往伴随着较多质疑：单一的治疗方法是否真的能在如此多样的疾病中获益？在其他疾病中的治疗应用会不会像癫痫一样，治疗反应率低而个体差异大？是否只能为某个疾病中特定的患者群体提供实质性而可靠的益处？如何选择神经接口以及刺激的时间、强度和模式，从而对每种疾病产生最佳结果？考虑到神经可塑性，是否应该在整个治疗过程中对最佳刺激参数进行动态调整？为了解决这些问题，需要深入了解 VNS引起的大脑反应和外周全身系统的生理学反应以及这些反应与各种疾病病理生理学特点的相互作用。

近期Bowles等人发表在Neuron上的一项研究表明，VNS与正强化同步可以通过胆碱能机制改善运动学习效果，提升运动皮层的功能。Bowles等人在小鼠的迷走神经颈段上使用了最近开发的植入式刺激设备，并研究了刺激模式对前肢抓取任务成功率的影响。他们在小鼠肢体运动或奖赏期间给予VNS刺激，发现在奖赏期间而非运动期间的随机刺激可以显著改善运动行为。这进一步支持了VNS的“奖赏性质”，回答了“何时”给予VNS以达到最佳效果这个关键问题，指出VNS与正强化的行为疗法联合是一种极具前景的VNS治疗新模式。

为了解答VNS如何调节神经回路、从而影响大脑功能的机制，目前研究者们提出了三种机制模型：调节炎症反应、诱发全脑活动模式改变和调控神经递质水平。

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VNS通过调节炎症反应改善脑功能

大量文献表明，VNS对包括大脑在内的许多器官具有抗炎作用。多种机制涉及肝、脾和肠脑轴。其中，乙酰胆碱对介导促炎细胞因子的抑制起着重要作用（图5）。VNS可激活小胶质细胞表型变化，并在缺血/再灌注损伤中表现出神经保护作用。在动物模型中，VNS可使缺血半暗带中的小胶质细胞从促炎表型转变为调节表型，降低了促炎表型标志物如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平，并通过激活α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAchR）表达，增加了调节表型标志物精氨酸酶1（Arg1）和转化生长因子β（TGFβ）的表达。可见，VNS通过激活胆碱能受体调节了小胶质细胞，并介导了对促炎细胞因子的抑制，从而对脑卒中具有潜在神经保护作用。

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图5. VNS调节炎症反应

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VNS诱发的功能神经影像学改变

另有功能磁共振（fMRI）研究表明，VNS以刺激强度依赖的方式在广泛脑区范围内（包括脑干、丘脑、海马体、下丘脑和新皮质）调节血流和神经活动（图6，上）。使用静息态功能磁共振成像 (rs-fMRI)的研究发现，在接受低频 (1-20 Hz) taVNS 治疗的患者中，静息态功能连接可以发生持续性改变。此外，高频阈值下的taVNS研究中观察了以扣带回和岛叶为种子点的静息态功能连接变化，发现扣带回前部和右侧颞上回之间、以及岛叶和右楔前叶之间等脑区间的功能连接出现了显著变化（图6，下）。这表明taVNS可以对内感受和疼痛加工等相关的脑区的产生持续性影响。

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图6. VNS诱发的fMRI改变

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VNS改变神经递质水平调控皮层功能

第三种是神经递质模型。该机制模型强调VNS引起的单胺类神经递质（去甲肾上腺素NE、5-羟色胺 5-HT等）和乙酰胆碱释放增加调节了炎症反应和神经活动的变化，并进一步改善了临床症状。VNS可以诱发多个大脑结构中多种单胺类神经递质的释放，有助于临床获益（图7）。

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图7. VNS刺激孤束核后涉及的主要通路和神经递质

此外，乙酰胆碱对于VNS驱动的神经效应也至关重要。基底前脑 (basal forebrain，BF) 中大部分的胆碱能和非胆碱能神经元都受到VNS的调节，VNS可以诱发乙酰胆碱从基底前脑向皮质的释放（图8）。而且胆碱能释放反应的强度与VNS刺激强度、瞳孔扩张程度密切相关。相应地，损伤基底前脑后，不再能观察到VNS与运动训练联合诱导的运动皮层可塑性。有研究者通过细胞类型特异的光遗传学方法，在VNS联合奖赏过程中使基底前脑中的胆碱能神经元沉默，发现可以逆转VNS的行为学获益。

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图8. VNS刺激孤束核后通过基底前脑作用于运动皮层

总结

VNS通过调节炎症反应、递质水平和血流动力学等机制增强神经可塑性，可以促进神经功能的恢复和神经损伤后的再生，改善脑卒中后运动和认知等功能障碍。VNS有望在脑卒中后功能障碍的康复治疗中发挥重要作用。未来的研究需要进一步深入探索其在脑卒中后功能障碍中的作用机制，并不断完善其临床应用。

REFERENCES

参

考

文

献

[1] Dawson J, Liu C Y, Francisco G E, et al. Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for upper limb motor function after ischaemic stroke (VNS-REHAB): a randomised, blinded, pivotal, device trial[J]. Lancet, 2021, 397(10284): 1545-1553.

[2] Francisco G E, Engineer N, Dawson J, et al. Vagus Nerve Stimulation Paired with Upper-Limb Rehabilitation After Stroke: Two- and Three-Year Follow-up from the Pilot Study[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2023.

[3] Gao Y, Zhu Y, Lu X, et al. Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for motor function, mental health and activities of daily living after stroke: a systematic review and meta-analysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2023, 94(4): 257-266.

[4] Bowles S, Hickman J, Peng X, et al. Vagus nerve stimulation drives selective circuit modulation through cholinergic reinforcement[J]. Neuron, 2022, 110(17): 2867-2885.e7.

[5] Liu Y L, Wang S R, Ma J X, et al. Vagus nerve stimulation is a potential treatment for ischemic stroke[J]. Neural Regen Res, 2023, 18(4): 825-831.

[6] Mao Y, Chen C, Falahpour M, et al. Effects of Sub-threshold Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation on Cingulate Cortex and Insula Resting-state Functional Connectivity[J]. Front Hum Neurosci, 2022, 16: 862443.

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-   专家简介   -

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叶祥明

浙江省康复中心主任

二级教授，主任医师，

博士后流动工作站导师，博士生导师

杭州医学院康复学院院长

浙江省康复与运动医学研究所 常务副所长

杭州医学院康复研究所所长

中国康复医学会副秘书长兼常务理事

浙江省康复医学会常务副会长兼秘书长(法人代表)

浙江省卒中学会副会长兼康复分会会长

中国康复医学会治疗专业委员会副主任委员

中国康复医学会脑血管病康复专业委员会副主任委员

中国康复医学会颅脑外伤专业委员会副主任委员

浙江省康复医学质量控制中心常务主任

国家区域医疗中心浙江省重点培育专科带头人

浙江省重点学科神经康复学带头人

浙江省重点学科中西医结合神经康复学带头人

浙江省重点专科中医康复学带头人

浙江省康复医学会突出贡献奖获得者

中国康复医学会最美医师获得者

主编专著8部，副主编5部，主审四部，主持国家级课题3项，省部级四项，发表学术论文156余篇，其中SCI 25篇，获浙江省医药卫生科技进步二等奖两项。

擅长脑血管意外、颅脑外伤的康复。

专家门诊时间：每周二上午（点击即可预约）

-   作者简介   -

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张劼

浙江大学博士

主治医师

擅长中枢神经损伤后语言及认知障碍康复的临床诊疗与基础研究。浙江省康复医学会神经调控专业委员会委员、数智化康复装备浙江省工程研究中心专家委员会委员。聚焦神经心理学和神经影像学研究，近年来以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文11篇，最高影响因子13.654分。主持国家自然科学基金面上项目和青年项目、浙江省自然科学基金、浙江省医药卫生科技计划面上项目各1项，参与浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划1项。